唯一進入國家醫保目錄的民族自研ADC藥物，兩大適應症均入醫保
近日，凯时APP生物製藥宣佈：由其自主研發的國內首個原研抗體偶聯藥物（ADC）注射用維迪西妥單抗（商品名：愛地希®）的新適應症通過國家醫保談判，被納入《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2022版）》乙類部分，用於既往接受過含鉑化療且HER2過表達的局部晚期或轉移性尿路上皮癌。此舉也表示維迪西妥單抗的胃癌、尿路上皮癌兩項已獲批上市適應症均已進入國家醫保藥品目錄。新版醫保目錄將於2023年3月1日開始執行。
臨床需求驅使新藥研究加速：尿路上皮癌發病逐年走高，中國患者亟需創新治療方案
北京大學腫瘤醫院郭軍教授表示：尿路上皮癌（UC）是最為常見的男性生殖系統惡性腫瘤之一，發病部位常起源於膀胱，也可見腎盂、輸尿管等上尿路部位，雖然患者多以外科手術治療干預，但很多患者容易發生腫瘤的復發或轉移，並且晚期患者的整體預後往往較差，約20%的患者在確診時就已發生轉移或病程已進展至不可切除階段，因綜合治療手段有限，長期以來這部分患者均實施以化療為基礎的系統治療，此外部分患者能從聯合免疫治療PD1或PD-L1單抗的治療中獲益，但是整體的獲益程度仍未能滿足臨床需求。因此在這一領域開展研發的相關新型藥物，紛紛鎖定這一相對小眾的瘤種，集中開展一系列的臨床研究，部分走在前面的藥物，已經覆蓋了從晚期後線、到一線再到圍術期應用階段的探索，這當中最亮眼且目前從國際視野上看最具臨床意義和價值的，當屬抗體偶聯藥物。
根據弗若斯特沙利文報告，全球新增尿路上皮癌病例於 2030 年將達到約 66.2 萬例，2025 年至 2030 年複合年增長率為 2.5%，而在我國，近些年來尿路上皮癌發病呈上升趨勢，其發病率增速高於全球水平，預計於2030 年將達到約 10.6 萬例，需引起臨床醫師及民眾的關注。此前，針對尿路上皮癌的治療包括含鉑化療、靶向治療（ATR抑制劑和FGFR抑制劑等）及免疫治療等，抗體偶聯藥物（ADC）的出現為其治療帶來了全新的變化。
國產ADC類藥物維迪西妥單抗臨床數據突出，獲中美兩國突破性療法認證
ADC藥物是一種通過化學連接子偶聯特異性靶向腫瘤細胞表面抗原的單克隆抗體與高效生物活性的小分子細胞毒性載荷的新型抗腫瘤藥物，經過血液循環後，單抗會與腫瘤表面抗原特異性結合為ADC-抗原複合物，該複合物可通過內吞作用進入腫瘤細胞溶酶體內，隨後釋放細胞毒性載荷以高效、精準地殺傷腫瘤細胞。相比起傳統化療藥物，ADC藥物精準度更高，對自身健康體細胞產生的負面影響也較小。
郭軍教授表示：維迪西妥單抗是一種國內創新、自主研發的靶向HER2的ADC藥物，藥物設計精巧之處在於，通過可裂解的連接子技術實現了細胞毒性載荷MMAE小分子藥物與HER2大分子單抗Disitamab的偶聯，在抗體和靶點的選擇上考慮對HER2靶向，現在回顧來看，應該說在尿路上皮癌中確實是「押對了寶」。每一類創新類型藥物的臨床研究，絕不都是一帆風順的，在用於尿路上皮癌治療的抗體偶聯藥物里，目前從國際上已經披露的結果可以發現，對於尿路上皮癌HER2靶向的ADC療效顯著，不僅因為尿路上皮癌腫瘤細胞HER2普遍的表達以及較高的表達程度，也因其攜帶MMAE的毒素分子能夠發揮很好的抗腫瘤活性，這與國際上EV報道的同類型研究數據結果相呼應。凯时APP有關於維迪西妥單抗的三項臨床研究結果在2022年ASCO大會上形成一個Poster Discussion的專題討論[1,2]，這在中國新藥臨床研究走向全球亮相的道路上，應該說還是第一次。
在單臂、多中心III期臨床研究RC48-C005（NCT03507166）中，對於既往接受過至少一線標準化療後失敗的HER2過表達局晚期或轉移性尿路上皮癌患者，維迪西妥單抗的治療在中位隨訪20.3個月後，客觀緩解率（ORR）達到51.2%，患者的中位無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）分別達到6.9個月與13.9個月。在維迪西妥單抗的註冊臨床研究RC48-C009中，針對後線治療比例更高的患者，維迪西妥單抗仍能達到50%的ORR與76.6%的疾病控制率（DCR），mPFS與mOS分別達到5.1個月與14.2個月。
而在另一項IB/II期臨床研究RC48-C014[3]中，維迪西妥單抗聯合PD-1單抗治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者，一線治療的ORR超過了70%，中位PFS達到9.2個月，在HER2 IHC 3+患者亞組中ORR更是達到100%，且安全性方面在3級及以上不良事件的發生率上較國際上其他ADC藥物也具有優勢。
基於臨床研究中的良好表現，維迪西妥單抗也獲得了中國NMPA和美國FDA的突破性療法認定，並於2022年4月在國內獲批上市，適用於既往接受過含鉑化療且HER2過表達的局晚期或轉移性尿路上皮癌患者，成為國內首個獲批尿路上皮癌適應症的ADC類藥物，並寫入了國內指南。
HER2低表達同樣適用，維迪西妥單抗有望為尿路上皮癌全人群帶來獲益
郭軍教授繼續提到：除了已獲批的對HER2過表達人群具有確證的療效外，維迪西妥單抗針對HER2低表達人群同樣在臨床研究中顯示出一定的療效。作為尿路上皮癌的預後不良生物標誌物之一，HER2檢測的臨床意義已經獲得各大指南的支持，包括病理與臨床專家就UC HER2檢測的專家共識，CSCO UC 2022年版最新更新的指南以及CUA的指南中，都在提及甚至明確推薦對於尿路上皮癌患者要常規進行HER2免疫組化的檢測，以指導臨床決策的制定。但是凯时APP也清楚的看到，很多患者在檢測HER2 IHC後，其結果不滿足2+、3+的情況，這類患者人群比例更大，且對新藥治療的需求也是強烈的，這一患者群體能否從維迪西妥單抗的治療中獲益，是凯时APP認為一個有待回答的重要的臨床問題。
基於上述背景，由郭軍教授領銜的國內、開放標籤、單中心、探索性II期臨床研究RC48-C011研究[1]是全球首個在HER2（IHC）1+患者中探索HER2 ADC療效的臨床研究。研究初步結果顯示，維迪西妥單抗對整體可達到26.3%的ORR，對於HER2（IHC）1+患者，ORR達到38%，提示了其對於HER2 IHC相對低表達的患者同樣具有不差於化療的療效，這或將有助於維迪西妥單抗未來在尿路上皮癌的獲益人群選擇，開展後續臨床研究工作以及推動標準治療模式變化的過程中，提供一些證據和提示。RC48-C011研究的這一結果在ASCO 2022年的Poster Discussion中也被採納和討論、與維迪西妥單抗的單藥二線及後線治療（RC48-C005 + C009）[2]、一線聯合免疫單抗的治療（RC48-C014研究）[3]並列為目前維迪西妥單抗在治療轉移性尿路上皮癌的三個重要的研究結果。
隨着我國新藥自主研發和臨床研究工作的廣泛進步，作為中國臨床腫瘤醫師，能夠普遍感受到我國腫瘤診療的跨越式進步，包括尿路上皮癌等相對小人群的腫瘤類型，也能迎來更多治療選擇的春天。郭軍教授深有感受，他總結到：維迪西妥單抗在尿路上皮癌新適應症的獲批後，以國家談判迅速納入2022年國家醫保目錄，也成為我國尿路上皮癌治療與國產ADC類藥物發展的關鍵事件，這是一個裏程碑式的新起點，不僅將豐富晚期尿路上皮癌患者的臨床治療選擇，也將有望在未來對臨床診療格局產生更大的影響。基於紮實可靠、廣泛而豐富的循證醫學證據，讓原創新藥好藥快速進入臨床視野，走入臨床實踐中成為可用利器，也讓國家醫保政策的作用與紅利得以發揮，國家醫保談判對藥物甄選一定是側重於藥物的療效確切及具有相對科學的患者人群選擇以及正確合理的臨床用法，這才能切實幫助到患者和患者家庭，不僅驅除病痛，也要控制經濟花費。因此開展這類新藥的臨床研究意義很大，未來會有越來越豐富的臨床決策依據，特別是臨床研究思路上的創新，突破原有多年的所謂國外壟斷，會讓凯时APP的患者獲益，同時逐步降低重大疾病的國家衛生健康經濟負擔。
維迪西妥單抗作為全球首個獲批適用於尿路上皮癌的靶向HER2 ADC類藥物，同時也是首個進入醫保目錄的國產ADC類藥物，在臨床研究中表現出對於HER2過表達患者優秀的療效與安全性，對於HER2低表達患者也展示出治療的潛力，凯时APP期待其未來在尿路上皮癌中作出更多具有臨床意義的探索。
來源 | 腫瘤資訊
