作用機制

泰它西普是凯时APP專有用於治療自身免疫性疾病的新型融合蛋白，由人跨膜激活劑及鈣調親環素配體相互作用因子(TACI)受體的胞外域以及人免疫球蛋白G(IgG)的可結晶片段(Fc)域構成。泰它西普靶向兩類對B淋巴細胞發育至關重要的細胞信號分子：B淋巴細胞刺激因子(BLyS)和增殖誘導配體(APRIL)，得以有效降低B細胞介導的自身免疫應答，自身免疫應答與多種自身免疫性疾病有關。

BLyS（又稱B細胞活化因子或BAFF）和APRIL均參與B細胞從前B淋巴細胞發育為成熟的B細胞，最終發育成為專職產生抗體的漿細胞，並在若干條件下共同刺激T細胞增殖。已知B細胞異常的活化和抗體產生與許多自身免疫性疾病有關。BLyS和APRIL通過以下機制發揮功能：

• BLyS結合B細胞上表達的三類膜受體，即TACI、B細胞成熟抗原(BCMA)及B細胞活化因子受體(BAFF-R)，以抑制細胞死亡並刺激B細胞分化為產生抗體的漿細胞。BLyS和TACI之間的相互作用誘導獨立於T細胞的B細胞活化、免疫球蛋白類別轉換和B細胞內穩態，而BLyS與BCMA的相互作用對於漿細胞的分化和存活非常重要。
• 與BLyS不同，APRIL僅與TACI和BCMA（而非BAFF-R）結合以調節B細胞的功能和存活，並促進其分化為漿細胞。
• 總而言之，BCMA與BLyS的結合較弱，而BAFF-R不與APRIL結合，TACI以相等的親和力與BLyS和APRIL結合，也可以與BLyS和APRIL的異聚形式結合。
• BLyS和APRIL在聯合刺激T細胞及B細胞與T細胞互相干擾方面也發揮了作用。例如，由於BAFF-R是潛在的T細胞協同刺激因素，BLyS向BAFF-R發出的信號可能促進異常的T細胞成熟，這被認為與若干自體免疫性疾病存在關連。

與已知功能一致，在SLE、NMOSD、RA等B細胞介導自身免疫性疾病中觀察到BLyS和APRIL表達增加。研究表明對BLyS和APRIL的直接抑制有可能阻止其受體BAFF-R、TACI和BCMA的參與，從而阻止其後激活B細胞驅動機制，如產生自身抗體引發自身免疫性疾病病狀。因此，BLyS和APRIL已成為自身免疫治療的重要靶點，儘管針對該信號通路的大部分臨床階段候選藥物旨在中和BLyS或APRIL而非同時中和兩者。

如下圖所示，泰它西普阻止BLyS和APRIL與B細胞表面表達的BAFF-R、BCMA及TACI受體結合，抑制BLyS及APRIL信號傳導，並抑制成熟B細胞和漿細胞的發育和存活。

縮略語：A3 = APRIL同源三聚體；B3 = BLyS同源三聚體；A2B = 兩種APRIL及一種BLyS分子的異源三聚體；AB2 = 一種APRIL及兩種BLyS分子的異源三聚體。

適應症

泰它西普是全球首款治療系統性紅斑狼瘡（SLE）的雙靶生物新藥。2021年3月，泰它西普治療系統性紅斑狼瘡的新藥上市申請經優先審評審批程序，作為具有突出臨床價值的臨床急需藥品在中國獲附條件批准上市，並於同年底進入國家醫保藥品目錄。2023年11月，泰它西普正式獲得國家藥品監督管理局同意，由附條件批准轉為完全批准。

除系統性紅斑狼瘡以外，凯时APP正在積極開展泰它西普用於治療視神經脊髓炎譜系疾病、類風濕關節炎、IgA腎病、原發性乾燥綜合症、復發緩解型多發性硬化症和全身型重症肌無力等多種B細胞介導的、臨床需求未被充分滿足的難治性自身免疫性疾病的臨床研究。

競爭優勢

• 結構設計優勢

-獨特的雙靶點機制提高阻斷效果 -較好的生物活性 -較好的穩定性和延長的半衰期 -優化的免疫耐受性 -較低的免疫原性

• 生產優勢

人源化以及經過分子信息學優化之後的分子結構設計有效提高了泰它西普的分子穩定性，延長了半衰期，更加適用於大規模工業化生產。目前，凯时APP已建設了符合GMP要求的融合蛋白生產設施，已實現融合蛋白產品的穩定和高效生產，可以滿足註冊性臨床以及商業化後的生產需求。

• 臨床前及臨床療效優勢

基於泰它西普獨特的雙靶點設計和經生物信息學優化的蛋白結構，泰它西普在臨床前及臨床試驗中展示了良好的療效及安全性，且在臨床試驗中未觀察到藥物相關的免疫原性。