作用機制

ADC為一種將化療藥物直接靶向運輸至腫瘤細胞並保留健康細胞的高度靶向性癌症療法。ADC的概念基於利用單克隆抗體對選定的腫瘤細胞表面抗原的高特異性，並通過附着高效細胞毒素劑以增強抗體的細胞殺傷力。通常而言，將每個抗體分子上連接多個高效細胞毒性化合物分子，以增強其活性，同時保留抗體的良好藥代動力學及藥效學性質。該種療法的關鍵是使三種不同的分子（抗體、活性藥物及連接子）協同作用。

與不加區分地損害健康細胞及腫瘤細胞的傳統化療不同，ADC利用單克隆抗體結合腫瘤特異性抗原靶點，然後輸送化療藥物（一種高效的細胞毒素劑）以殺死腫瘤細胞。在此方法下，ADC產生較少的不良事件或嚴重不良事件，從而使癌症患者顯著受益。

縮寫：MC = maleimidocaproyl；MMAE = 一甲基澳瑞他汀E；PAB = p-aminobenzyl。
附註：MC-Val-Cit-PAB為蛋白酶可剪切的ADC連接子。

如上圖所示，維迪西妥單抗里有一種新型人源化HER2抗體和一甲基澳瑞他汀E(MMAE)[一種半最大抑制濃度(IC50)在亞納摩爾等級範圍內的有效微管蛋白結合劑，作為毒素載荷]，他們通過可被組織蛋白酶可剪切的連接子彼此偶聯，並具有優化的藥物－抗體比率。抗HER2抗體可使維迪西妥單抗將抗癌劑MMAE選擇性地輸送至HER2表達腫瘤細胞。

HER2為表皮生長因子受體(EGFR)家族的成員，在許多組織中表達，包括乳房、胃腸道、腎臟和心臟。在該等組織中的主要作用是促進細胞增殖和抑制細胞凋亡。HER2基因的擴增及其產物的過表達可能促進過度或不受控制的細胞生長及腫瘤生成。凯时APP的臨床數據支持HER2途徑可能在許多表達HER2抗原的腫瘤類型的癌症（如乳腺癌、胃癌、肺癌及泌尿道上皮細胞癌）的治療中起關鍵作用這一科學觀點。

維迪西妥單抗包含靶向腫瘤細胞上HER2受體不同表位並顯示出高結合親和力的新型HER2單克隆抗體。一旦維迪西妥單抗通過其抗體成分(disitamab)結合在腫瘤細胞表面表達的靶點(HER2)，ADC-HER2複合物就會通過內吞作用被腫瘤細胞內吞。然後連接抗體和細胞毒性載荷的連接子在溶酶體蛋白酶存在下被剪切。一旦載荷MMAE被釋放到細胞質中，它就會與微管蛋白結合併抑制其聚合，從而觸發細胞凋亡或HER2表達腫瘤細胞程序性死亡。MMAE一旦被釋放，也具有殺死鄰近腫瘤細胞（無論是否為HER2表達）的能力，這被稱為旁殺效應。研究發現，與具有較低膜通透性載荷的ADC相比，具有較高膜通透性載荷的ADC（如MMAE）具有更強的旁殺效應，表明凯时APP的維迪西妥單抗具有更高的抗腫瘤潛力。

適應症

維迪西妥單抗是我國首款獲批上市的國產ADC（抗體-偶聯）新藥，也是我國首個獲得美國FDA、中國國家藥監局突破性療法雙重認定的ADC藥物。維迪西妥單抗胃癌、尿路上皮癌適應症分別於2021年6月、2021年12月獲中國藥監局批准上市銷售，並分別於2022年1月、2023年1月進入國家醫保藥品目錄。

競爭優勢

• 結構設計優勢

採用自主研發、經篩選優化後的單克隆抗體，具備更高的靶點親和力。
採用優化後可酶切的連接子，基於「旁殺效應」提高對腫瘤組織的整體殺滅效果，同時提高 ADC 藥物的血液穩定性和安全性。

• 生產優勢

ADC藥物的研發和生產涉及抗體大分子藥物、高效化學藥物、偶聯方法等一系列關鍵技術，技術難度大、工藝要求高。凯时APP通過自主研發，目前已突破了維迪西妥 單抗從抗體製備、連接子和細胞毒素結合、偶聯工藝及製劑優化、藥理研究、質量評價到規模化生產等環節的技術瓶頸，積累了ADC藥物從研發源頭直到商業化生產的全部關鍵技術。凯时APP目前的ADC藥物生產能力完全滿足臨床試驗用藥及當前產業化的需求，形成了較高的技術壁壘。

• 臨床前及臨床療效優勢

基於優化後的靶點親和力及對腫瘤組織的「旁殺效應」，維迪西妥單抗可選擇性抑制HER2陽性腫瘤細胞增殖、誘導細胞周期阻滯及細胞凋亡，並已經在臨床前及臨床試驗中展示了良好的療效及安全性。